GİRİŞ
Glokom, retina ganglion hücre hasarı, ilerleyici optik sinir hasarı ve buna bağlı olarak ortaya çıkan görme alanı kaybı ile seyreden bir grup hastalıktan oluşmaktadır. 2020 yılı itibariyle dünya genelinde glokomdan etkilenen kişi sayısının 79.6 milyona ulaşması beklenmekte ve %10 kadar olgunun ise bilateral körlük ile sonuçlanacağı tahmin edilmektedir.[1]

Glokomun hasar sürecinde etkili olan birçok faktör bulunmakla birlikte, göz içi basınç (GİB) yüksekliği bilinen en önemli risk faktörüdür. Ancak günümüz klinik pratiğinde mevcut olan GİB düşürücü ajanların kullanımıyla GİB seviyesinde etkin bir düşüş elde edilmesine rağmen glokoma bağlı optik sinir hasarının önlenemediği olgular bulunması nedeniyle nöron koruyucu (nöroprotektif) ajanların geliştirilmesine yönelinmiştir.

APOPTOZİS
Nöroprotektif tedavi kavramı, optik sinir hasarı ve retina ganglion hücre (RGH) apoptozisini önlemeye yönelik etki gösteren tüm girişimleri kapsamaktadır. RGH apoptozisinin intrinsik yolak üzerinden gerçekleştiği düşünülmektedir. Programlı hücre ölümü (apoptozis) intrinsik ve ekstrinsik olmak üzere iki yolak üzerinden gerçekleşmektedir.

İntrinsik yolak, intrasellüler strese sekonder olarak oluşur. Bcl-2 gen ailesi tarafından kontrol edilmektedir ve kaspaz isimli proteazların mitokondriyal fonksiyonlarda değişikliğe yol açması ile gerçekleşmektedir. İlk tetikleyici kaspaz-9'dur. İntrinsik apoptotik yolak temel olarak dört evreden oluşmaktadır.[2]

Birinci Evre: Gen ekspresyonunda değişiklikler meydana gelir. Normal genlerin ekspresyonunda azalma (Thy-1, NF-L, Bcl-X, Fem1c, Brn3b ve TrkB reseptorü)[3-5] gorülebilmektedir ve klinik önemi henüz bilinmemektedir. Diğer yandan stres cevabında etkili genler (Hsp72, alfa ve beta kristalinler)[6-8] ve proapoptotik genlerde (Bim ve Bax) upregülasyon görülmektedir.

İkinci Evre: Kaskadın Bcl-2 ailesine ait moleküllerinin aktivasyonu ile karakterizedir. Bcl- 2 ailesi üç alt aileye ayrılmaktadır. Birinci aile, hücre yaşamını destekleyen (Bcl-2 ve Bcl-X), ikinci aile, apoptozise yönelten (proapoptotik; BAX, BAK), üçüncü aile ise sadece BH-3 proteinlere sahip olan (proapoptotik etkiye sahip olup proapoptotik aileye - BH-3 parçası hariç yapısal olarak benzemeyen) ailedir.[9] BH-3 parça, Bcl-2 ailesi üyelerinin birbirleriyle etkileşimlerinde önemli role sahiptir. Kaskad aktivasyonunda iki mekanizma olduğu öne sürülmektedir.[10] Direkt modelde, sadece BH-3 proteini olan aile (duyarlaştırıcılar) Bcl-X'e bağlanır ve aktivatör moleküllerin yer değiştirmesini sağlar. Bu aktivatör moleküller (ki onlar da sadece BH-3 protein aile üyeleridir) direkt olarak proapoptotik olan BAX ve BAK'a bağlanırlar. İndirekt model ise sadece BH-3 ailesi üyeleri antiapoptotik proteinlere bağlanarak proapoptotik proteinlere temas ederek duyarsızlaşmalarını önleyerek fonksiyon gördüklerini savunur. Günümüzdeki literatürlerin çoğu indirekt modelin BAX/BAK aktivasyonu üzerinde durmaktadır.

Üçüncü Evre: Tipik özelliği mitokondrinin sürece dahil olmasıdır. Mitokondri disfonksiyonu, glokomdaki RGH ölümünün belirgin özelliğidir. Mitokondri iç membranı boyunca elektrokimyasal gradiyent kaybı, reaktif oksijen radikallerinin oluşumu ve sitokrom-c'nin salınımı bunun kanıtıdır. Mitokondrideki değişikliklerin çoğu, özellikle sitokrom-c'nin salınımı proapoptotik protein olan BAX tarafından düzenlenmektedir. Mittag ve ark.,[13] çalışmasına kadar, BAX'ın RGH apoptotik kaybında önemli rol oynadığı bilinmekle birlikte mitokondrinin sürece dahil olduğu tam anlamıyla gösterilmemişti.[11,12] Bu çalışmada, kronik GİB yükselmesi modeli oluşturulan sıçanlarda mitokondriyal membran potansiyeli ölçülmüş ve bu değerler geç evre apoptotik hücrelerden ve etkilenmemiş gözlerden elde edilen değerlerle kıyaslanmış ve mitokondriyal membran potansiyelinde etkilenen gözlerde %17.5'lik bir azalma olduğu saptanmıştır. Tatton ve ark ise mitokondri membran potansiyelindeki azalmanın mitokondriyal geçirgenlik artışı nedeniyle olduğunu belirtmiş ve bunun BAX'ın etkisi olduğunu öne sürmüşlerdir.[14] Dış mitokondri membranında por oluşumu sonucunda artan geçirgenlik sonucunda sitokrom-c ve apoptozis başlatıcı faktör gibi apoptotik yolak açısından önemli faktörlerin salınımı meydana gelir.

Dördüncü Evre: Mitokondriden salınan moleküller ile tetiklenen kaspazların ve endonükleazların aktivasyonunun olduğu evredir. İntrinsik yolakta kaspaz aktivasyonu olması için aktive edici bir bileşim olan apoptozomun oluşması gereklidir.

Apoptozomu oluşturan dört faktör; sitokrom c, apoptozis aktive edici faktör 1 (Apaf-1) adenozin trifosfat (ATP) ve prokaspaz-9'dur.[15] Tüm bileşenlerin var olduğu bir ortamda prokaspaz-9, Apaf-1'in etkisiyle aktif form olan kaspaz-9'a dönüşür. Kaspaz-9, kaspaz- 3'ü aktive ederek endonükleazların ve diğer kaspazların aktivasyonunu sağlar. Aktif endonükleaz temas ettiği DNA molekülünü sindirir.[16] Bir sonraki aşamada ise apoptozisin belirleyici özelliği olan piknotik nükleus oluşumudur ve uç uridin deoksinükleotidil transferaz dUTP işaretleme (TUNEL: terminal deoxynucleotidyl transferase deoxyuridine triphosphate nick end labeling) yöntemi ile belirlenmektedir. Sonuç olarak kaspazların aktivasyonu hücrenin kendi kendini sindirmesi ile sonuçlanır.[17]

Ekstrinsik yolak, ekstrasellüler ligandın hücre yüzeyindeki ölüm reseptörüne bağlanması ile başlatılmaktadır. Mitokondrinin dahil olmadığı bu kaskad, kaspaz-8`in aktivasyonu ile devam etmektedir. Kaspaz-8`in, Bcl-2 gen ailesinden Bid'i tBid olacak sekilde aktiflemesi sayesinde intrinsik yolak da eş zamanlı olarak aktiflenmiş ve bu sayede hücre ölümü süreci hızlandırılmış olur.

Bir ajanın nöroprotektif olarak değerlendirilebilmesi için dört kriter bulunmaktadır.

1. Etken maddenin retinada bir reseptör hedefi olmalı,

2. Hayvan modellerinde RGH yaşam süresine anlamlı etki sağladığı -nöroprotektif etkisi- gösterilmiş olmalı,

3. Uygulanan etken madde dozu arka segmentte nöroprotektif etki yaratacak konsantrasyona ulaşabilmeli,

4. Etken maddenin nöroprotektif olduğu klinik çalışmalarla gösterilmelidir.[18]

Nöroprotektif tedavi stratejileri içerisinde ise glutamat eksitotoksisitesinin önlenmesi, oksidatif stresin azaltılması, mitokondriyal disfonksiyonun düzenlenmesi, inflamasyon ve anormal immün cevabın düzenlenmesi, apoptozisin önlenmesi, protein yanlış katlanmasının düzenlenmesi ve glial hücre modülasyonu yer almaktadır.[19]

Glutamat Reseptör Antagonizması
Glutamat santral sinir sistemindeki ana eksitatör nörotransmitterdir ve glokomda yüksek seviyelerde saptanmıştır. Glokoma bağlı RGH hasarının glutamat salınımını başlattığı düşünülmekte ve sinaptik alanda glutamat seviyelerinin artışına bağlı olarak N-metil D-aspartat (NMDA) reseptörlerinde aktivasyon meydana gelmektedir. Bunun sonucu olarak hücre içerisine aşırı miktarda kalsiyum girişi gerçekleşmektedir. Kalsiyumun yüksek seviyeleri fosfolipaz, endonükleaz ve proteazların aktivasyonuna yol açarak apoptotik hücre ölümüne neden olmaktadır.[20] Bu doğrultuda, NMDA reseptörleri olası bir tedavi hedefi gibi görünmektedir. Alzheimer ve Parkinson hastalarında kullanılagelen bir NMDA antagonisti olan Memantin ile yapılan hayvan glokom çalışmalarında RGH ölümünü önlemesi açısından olumlu sonuçlar elde edilmiştir.[21] Ancak Faz-III insan çalışmalarında placebo ile kıyaslandığında anlamlı bir fayda sağladığı gösterilememiştir.[22]

Antioksidan Etkili Ajanlar
Hücrelerin reaktif oksijen radikallerinin nötralize edilmesinde yetersiz kalması oksidatif strese neden olmaktadır. Glokoma bağlı RGH ölümünde oksidatif stresin de etkili olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle nöroprotektif ajan arayışında antioksidan etkili moleküller diğer bir çalışma konusunu oluşturmaktadır. Alfa-tokoferol (E vitamin) ile insanlarda yürütülen bir klinik çalışmada görme alanı kaybını önleyebildiği bildirilmiştir.[23] Diğer bir antioksidan ajan olan gingko bilobanın serbest radikal temizleyici ve kan akımını arttırıcı etkilerinin yanı sıra mitokondriyal metabolizmayı koruyucu etkileri ve RGH yaşam süresini arttırmada olumlu etkileri bildirilmiştir.[24] Mitokondri reaktif oksijen radikallerinin düzenlenmesine esas rolü üstlenmektedir. Antioksidan ajanların RGH yaşam süresini uzatma etkileri bulunmakla birlikte birçoğunun mitokondri üzerine etkisi bulunmamaktadır. Bu nedenle mitokondri üzerine seçici olarak etki eden antioksidan moleküllerin araştırmalarına yönelinmiştir. Bu amaçla Koenzim Q10 ile yapılan hayvan çalışmalarında, oksidatif stres[25] ve iskemi[26] ilişkili hasar sonrasındaki RGH ölümünü önlediği gösterilmiştir. Glokomatöz hasar sürecinde Q10 ile ilgili bildirilmiş bir insan çalışması henüz bulunmamaktadır.

Enerji metabolizmasına etkili bir ajan olan Nikotinamid, elektron transport zincirinde kompleks-1'in substratıdır. PARP (poli-ADP-riboz polimeraz) DNA hasarı ile indüklenen bir nükleer enzimdir ve Nikotinamid, PARP blokeri görevi görmektedir. Akut retinal iskemi/ reperfüzyon hasar modelinde uygulanmasının ardından apoptotik cevabı azalttığı gösterilmiştir.[27]

RHO Kinaz (ROCK) İnhibitörleri
Rho kinaz, bir serin/treonin protein kinaz olup birçok hücresel sinyal yolağında görevlidir. Hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi ve hücrenin hareketinden sorumludur. Primer açık açılı glokom olgularının optik sinir başında yüksek RhoA düzeyleri saptandığı bildirilmiştir.[28] ROCK inhibitörlerinin, mitokondride ve hücre çekirdeğinde oksidatif stresi azaltarak RGH üzerinde nöroprotektif etkisi ve trabeküler ağ yapısında değişikliğe yol açarak GİB düşürücü etki yarattığı düşünülmektedir.[29]

İnflamasyon ve İmmün Cevabın Düzenlenmesi
Glokomatöz hasar sürecinde inflamasyon ve anormal immün cevabın tabloya eşlik ettiği bilinmektedir. Bu süreçte, glial hücrelerde aktivasyon ve TNF-alfa gibi proinflamatuar sitokinlerin üretiminde artış gözlenmektedir. TNF-alfa hasarlanmış glial hücrelerden salınmakta ve kendi reseptörüne (TNF-R1) bağlanarak apoptotik RGH ölümüne neden olmaktadır. TNFalfa inhibisyonu yapan Etanercept'in TNF-alfa ile indüklenen RGH ölümünü önlemede olumlu sonuçları bildirilmiştir.[30] TNF-alfa inhibisyonu yapan diğer bir antiinflamatuar ajan olan Agmatin'in de TNF-alfa ile indüklenen RGH ölümünde önleyici etkisi saptanmıştır.[31] Ayrıca Agmatin'in, NMDA ve glutamat seviyesinin arttığı bir ortamda hücreleri apoptozisten koruduğu gösterilmiştir.[32] Agmatin'in bir diğer etki mekanizması da alfa-2 adrenerjik agonizmadır. Bu etkisi sayesinde hem GİB seviyesini düşürmekte hem de nöroprotektif mekanizmalarla RGH ölümünü önleyici etki yapmaktadır.[33,34] T hücrelerin pro-inflamatuar sitokin salınımı üzerindeki etkisi göz önüne alınarak glatiramer asetat (kopolimer-1; cop-1) adı verilen sentetik bir aşı geliştirilmiş olup, T hücre ilişkili immün cevabın zayıflatılması amaçlanmaktadır. FDA (Food and Drug Administration) tarafından Multipl Skleroz'da (MS) kullanımına onay verilmiş bir ilaçtır. Glutamat seviyesi yükseltilen gözlerde T hücre cevabının arttığı ve cop-1 aşısının oküler hipertansiyon rat modelinde RGH ölümünde anlamlı düşüş sağladığı bildirilmiştir.[35,36]

Apoptozisin önlenmesi
Bcl-2 yolaklarının aktivasyonu ile apoptozisin önlenmesi ve RGH yaşam süresinin uzatılması amaçlanmaktadır. Bu amaca hizmet ettigi bildirilen bir ajan olan N-β-alanil-5-S-glutatyonil-3,4 dihidroksifenilalanin (5-S-GAD). 5-S-GAD erişkin et sineğinden elde edilen antibakteriyel özellikleri olan bir maddedir. Protein tirozin kinazların tirozin fosforilasyonunu inhibe ederek etki göstermektedir.[37] Protein tirozin kinazları grubunda hormonlar ve büyüme faktörleri bulunmaktadır. NMDA ile indüklenen ve optik sinir travması ile gelişen RGH hasar sürecinde, 5-S-GAD düşük dozlarda (2-20 pmol) antiapoptotik etkili iken yüksek dozlarda (200-2000 pmol) RGH apoptozisini indüklemektedir.[38]

Prostoglandin E2 (PGE2) Agonizması
PGE2 agonistleri kendi reseptörüne (EP2) bağlandıkları zaman adenilat siklaz aktivasyonu gerçekleşir ve intrasellüler cAMP aktivasyonu sonucu protein kinaz A aktivasyonu ve cAMP`ye cevap veren bağlanma protein (CREB) fosforilasyonu sağlanır. CREB beyinde nöronal plastisitenin ve uzun süreli hafızanın oluşturulmasını, hücre yaşamınının devamlılığını ve nörogenezisi sağlamaktadır.[39]

Alfa-2 Adrenerjik Agonizma
RGH yüzeyinde alfa-2 adrenerjik reseptörler[40] ve NMDA[41] reseptörleri bulunmaktadır. Bu reseptörler üzerinden insülin ve adrenalin gibi hormonların, serotonin ve glutamat gibi nörotransmitterlerin etkileri modüle olmaktadır. Alfa-2 adrenerjik reseptörlerin nöroprotektif, analjezik, antiepileptik terapötik etki sağlamada aracılığı bulunmaktadır. Optik sinirde ve retinada hasar oluşturulan hayvan modellerinde, intraperitoneal brimonidin tartar uygulamasının RGH'nin yaşam sürelerinde istatistiksel anlamlı uzama sağladığı gösterilmiştir. Bu etkisini, N-metil D-aspartat (NMDA) reseptör fonksiyonlarını inhibe ederek ve/veya presinaptik glutamat salınımınının modülasyonu ile yaptığı ve RGH hücreleri üzerinde koruma sağladığı düşünülmektedir.[42,43]

Randomize klinik çalışmalarla glokomda nöroprotektif etkisi gösterilmiş olan tek ajan selektif alfa-2 adrenerjik agonist olan Brimonidin'dir.[44] Bir selektif alfa-2 adrenerjik agonist olarak brimonidin tartratın nöroprotektif etkisini oluşturan olası mekanizmalar, glutamat salınımının, iç retina katmanlarına kalsiyum akımının, RGH'de NMDA reseptör uyarılarının düzenlenmesi ve trofik faktör uyarılarının upregüle olmasıdır[33,43,45,46] ve siliyer epiteldeki Na+-K+-ATPaz üzerine etkisi ile aköz hümörün yapımını azaltarak ve trabeküler ağdan dışa akımını kolaylaştırıarak sagladigi GİB düşüşü ile nöron koruyucu etkiye katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bunlarin yanisira alfa-2 adrenerjik reseptörlerin aktivasyonunun proapoptotik mitokondriyal sinyalleri[47] inhibe ettiği ve hücrenin canlılığını sağlayan anti-apoptotik BCL- 2 proteini ve temel fibroblast büyüme faktörünün (bFGF) sentezini arttırarak RGH yaşam süresini arttırdığı düşünülmektedir.[48]

Aviles-Trigueros ve ark.,[49] yaptığı bir çalışmada akut iskemik hasarı takiben brimonidin tartrat uygulamasının, retinadan superior kollikulusa doğru olan RGH aksonal transportunu koruduğu gösterilmiştir. İntravitreal brimonidin tartrat implantları üzerinde tavşan gözlerinde çalışılmaktadır. Polimer tabanlı bir yapı olarak geliştirilen bu implantlarla oküler toksisite adına yapılan ilk çalışmanın sonuçlarında 3 aya kadar etken maddenin salınımı sağlanmış ve kullanımının güvenli olduğu bildirilmiştir. Ancak bu bir tavşan çalışmasıdır ve aynı etken maddenin insanlarda uygulandığında retina ve diğer oküler dokulara zararlı etkilerinin olabilme ihtimalini göz önünde bulundurmak gerekmektedir.[50] Nanoparçacık ilaç iletim sistemleri de çalışılmakta olan bir diğer alandır. Grove ve ark'ın çalışmasında direkt olarak optik sinir aksonlarının nöroproteksiyonunu sağlayabilme hipotezi ile kapsül içerisinde tasarlanan nanoparçacık (NP) - brimonidin tartrat molekülünün optik sinir kılıfından geçişi amaçlanmıştır. Böylece ilacın optik sinir aksonlarına ulaşabilen yeni bir ilaç uygulama yolu tanımlanmıştır.[51]

Protein Yanlış Katlanmasının Düzenlenmesi
Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklarda protein agregasyonu görülmekte ve Alzheimer Hastalığı'nda amiloid-beta (Aβ) peptidi birikimi olmaktadır.

Glokomatöz hasar sürecindeki RGH apoptotik ölümünde de Aβ birikimi olduğu bildirilmektedir. Glokom modellerinde Aβ oluşumunu engellemeye yönelik uygulamaların RGH apoptozisini azalttığı görülmektedir.[52] Buna ek olarak, protein agregasyonunu önleme görevi olduğu düşünülen ısı şok proteinleri (HSP) üzerinde yapılan bir çalışmada, sıçan glokom modelinde HSP-72'nin upregülasyonunun RGH yaşam süresinin artışı ile korelasyon olduğu gösterilmiştir.[53]

Glial Hücre Modülasyonu
Müller hücreler ve astrositler (makroglial hücreler) RGH ve vasküler yapılar arasındaki ara yüzeyi oluşturan ve hücre homeostazisinde etkili olan glial hücrelerdir. Müller hücreleri aşırı düzeydeki glutamatı sinaptik alandan uzaklaştırmaktadır. Makroglial hücreler, transforme edici büyüme hormonu (TGF), siliyer kökenli nörotrofik faktör (CNTF) ve platelet kökenli büyüme hormonu (PDGF) gibi sitokinleri salgılamaktadır.[54,55] RGH korunmasında bu hücrelerin metabolizmalarının düzenlenmesi olası birer tedavi hedefi gibi görünmektedir. Mikroglia aktivatör inhibitörü etkisi gösteren bir tetrasiklin antibiyotik ajan olan Minosiklin ile sıçan ve farelerde yapılan glokom çalışmasında Minosiklin'in intraperitoneal injeksiyonlarının RGH yaşam sürelerini uzatıcı etki gösterdiği belirtilmiştir[56,57] ancak, primat ve insanlarda yapılacak çalışmalara gereksinim duyulmaktadır. Diğer bir potansiyel nöroprotektif ajan, Stephania Tetrandra kökü ekstraktı olan Tetrandrin'in intravitreal injeksiyonları ile yapılan çalışmada mikroglia aktivasyonunun baskılanmasıyla etki göstererek RGH yaşam sürelerinde artış saptandığı belirtilmektedir.[58,59]

17-beta Estradiol (E2)
E2 en potent insan östrojenidir. Nörotransmiter seviyelerini düzenleyerek, serbest radikalleri temizleme özelliği ile, hücre ölümü sürecindeki kaskadlarda hücrenin yaşamı yönünde etki göstererek, sinaptik plastisiteyi destekleyerek nöroprotektif etki gösterdiği düşünülmektedir.[60] E2 içeren göz damlaları ile yapılan bir sıçan glokom çalışmasında E2 ile tedavi edilen grupta RGH apoptozisinde anlamlı bir azalma olduğu bildirilmiştir.[61]

Eritropoetin (EPO)
EPO, Eritropoezi indüklemesinin yanı sıra reaktif oksijen/nitrojen türlerinin (ROS/RNS) seviyelerini azaltarak, apoptozisi önleyerek, glial hücre aktivitesini düzenleyerek hücre koruyucu etki göstermektedir. Ayrıca makrofajlarda bir transkripsiyon faktörü olan NF-kappa B'yi inhibe ederek TNF-alfa ve NO seviyelerinde azalma sağlamaktadır.[62] Mikroglial fagositozda esas basamak mikroglial hücrenin apoptozise uğrayacak nöronu tanımasıdır. Apoptozise uğrayacak nöron hücresinin plazma membranının dış zarında fosfatidilserin seviesi yüksektir. In vitro EPO uygulaması ile mikroglia yüzeyindeki fosfatidilserin reseptör (PSR) düzeyinde azalma meydana gelir ve mikroglia hücresinin fagositoz fonksiyonunda sınırlanma meydana gelir.[63] In vivo EPO uygulamasının nörodejeneratif hastalıklarda proinflamatuar sitokinleri azalttığı bildirilmiş olup bu etkisini reaktif mikroglia hücre düzeyini azaltarak oluşturduğu düşünülmektedir.[64]

Melatonin (N-asetil 5-metoksitriptamin)
Sirkadyen ritmin düzenlenmesinin yanı sıra nörotrofik faktörlerin salınımıni uyarmasi sonucu nöroprotektif etkisi ve mitokondride reaktif oksijen radikallerinin oluşumunu azaltarak antioksidan etkisi de bulunmaktadır. Amyotrofik lateral skleroz hastalarında yapılan güvenli doz çalışmasında yüksek dozda (300 mg/gün) melatonin uygulamasının 2 senelik takibinde herhangi bir yan etkiye rastlanmadığı bildirilmiştir.65 Literatürde melatoninin nöroprotektif etkisi olduğuna dair bildirilen çok sayıda çalışma sonuçları bulunmaktadır. İskemik retina hayvan modelinde[66] RGH üzerinde, hipobarik hipoksik hayvan modelinde[67] serebral doku üzerinde Alzheimer hastalığında[68] intrahipokampal injeksiyon sonucu amiloid-beta ilişkili hasara karşı koruyucu olduğu bildirilmiştir.

Nörotrofinler ve Kök Hücre Nakli
Nörotrofinler, hücrenin yaşam sinyalini güçlendirici ve intrinsik apoptozis yolağını baskılayıcı etki göstermektedirler. Glokom sürecinde nörotrofik faktörlerin (beyin kökenli nörotrofik faktör-BDNF ve siliyer kökenli nörotrofik faktör-CNTF) azaldığı saptanmıştır.

Bu faktörlerdeki eksikliğin yerine konulması olası bir tedavi hedefi olarak belirlenmiştir. Bu konuda yapılan Faz-I çalışmalardan birisinde genetiği modifiye edilmiş CNTF sekrete eden retina pigment epitel hücreleri kullanılmıştır.[69] Nörotrofik faktörleri sentezleyen mezenkimal kök hücrelerin (MKH) nakli ise bu amaçla yapılan diğer bir çalışma konusunu oluşturmaktadır. Kemik iliği kökenli MKH'nin kullanıldığı bir Faz-I klinik çalışma halen yürütülmekte olup, sonuçlarının 2017 yılında elde edilmesi beklenmektedir.[70]

Glokom çok sayıda etkenin dahil olduğu progresif dejeneratif bir hastalık grubudur. GİB düşürücü ajanlar, glokomatöz optik nöropati gelişimini yavaşlatmaktadır. Mevcut GİB düşürücü ajanların yanı sıra, üzerinde çalışılan birçok yeni GİB düşürücü ve nöron koruyucu ajan olmakla birlikte, glokomatöz hasar sürecinde randomize klinik çalışmalarla nöroprotektif etkisi gösterilen tek ajan Brimonidin'dir. Geliştirilmekte olan yeni ajanların hayvan çalışmalarındaki olumlu sonuçlarının, insanlarda yapılacak randomize klinik çalışmalarla güvenlik ve etkinliğinin test edilmesi gerekliliği bulunmaktadır.

KAYNAKLAR/REFERENCES